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医药领域悖论:科学投入越多商业回报却越少?

时间: 2019-08-11 15:12 作者:任志攀 来源:转载 点击:

    在大家所熟悉的传统行业或新兴行业里,科学与利润距离都是最远的。医药行业比较特别,科学与利润的距离最近,很多情况下甚至是零距离。

  每一款新药物诞生的过程,都是一个典型的科学研究过程:起步于提出创新科学假设(比如抑制Tau蛋白能够延缓阿尔茨海默症的进程),都完成于验证创新科学假设(例如通过细胞验证,动物模型验证,人体临床试验的1、2、3期验证)。验证成功的新药会得到监管批准上市,给制药公司带来数十亿美金的利润,而验证失败的新药则可能直接导致数十亿美金的损失,因此医药领域是唯一一个由科学决定利润的成熟产业。

  2017年,MIT Slogan商学院Andrew 教授的团队从投资回报率的角度,分析了1066个上市的医药公司从1980年到2015年的表现,发现医药行业的年化超额增长回报率达到了4.2%,居所有行业的第一位,与之相比,科技行业只有1.9%。

 

  回看1998年,当时世界20大互联网公司中,全部是美国公司,而短短20年时间,中国依靠商业模式的创新与庞大的人口基数,一跃而成了互联网大国,医药对于中国来说同样是下一个互联网量级的商机,今天中国迈向医药大国的起步要比20年前中国走向互联网大国的起步更好。

  中国如何在20年内建立10家世界前20的药企?

  由于医药是一门把科学转化为利润的生意,我们可能会首先想到用各种形式增强科学实力,比如增加科学投入、培养科学人才、营造科学氛围、发展科学技术、扶持科学政策等。

  增加生命科学基础研究的确非常必要,生命科学研究成果的增速目前已经达到了25年的最高点。但是只是做到增加科学投入这一点,还是无法成功创办出将来能跻身世界前20的药企,为什么呢?

  因为整个医药行业新药研发的内部收益率在逐年下降,2018年已经下降到历史最低点:1.9%,这个数字甚至低于许多国家的公开市场利率。

  医药行业正在陷入一个“科学投入越多,商业回报越少”的悖论,这也是医药领域目前最大的挑战,这说明,医药领域科学转化效率的下降速度,要比基础科学研究的上升速度快得多,因此,中国药企想崛起,我认为需要在战术上重视科学,但在战略上重视转化。

  科学投入越多商业回报却越少?

  首先我们来看看从科学到利润转化率最低的一个医药领域:阿尔茨海默症。过去20年里,160多款试图延缓阿尔兹海默症病情的药物在人体临床验证中全部失败。Top20的药企共投入600亿美金的研发,却没有带来1美金的利润。集体失败的原因也越来越明晰:验证的流程没有问题,科学的质量也没有问题,而问题在于科学的范围过小,选择了错误的药物靶点。

  为什么这么多顶级的药企会集体选错了药物靶点呢?因为医药工业界25年来一直擅长缩小科学转化的范围,这有利于提出局部病理的创新科学假设,但是复杂疾病病理反而是需要扩大科学转化的范围,才有利于提出系统病理的创新科学假设。

  从科学创新的类型来看,普通疾病的病理相当于一片树叶,只需要局部科学创新就可以充分理解,而复杂疾病的病理相当于一颗树种,需要系统性的科学创新才能充分理解。尚未解决的重大疾病都非常复杂,需要药企从擅长转化“树叶级”的科学,进化到擅长转化“树种级”的科学。

  幸运的是,生命科学实验数据的数量和质量已经进入到了一个大爆发的时代。如果能够把基因组、表观组、转录组、蛋白组到代谢组数据全部连接起来,已经足够进行“树种级”的科学转化,形成系统病理的创新科学假设。

  悖论成因之一:不同类型科学家的能力与职责错配

  擅长局部创新,进行“树叶级”科学转化的科学家,我称之为“工程师型科学家”,他们的核心能力是从0到1,在小范围内发现新事物。

  擅长系统创新,进行“树种级”科学转化的科学家,我称之为“建筑师型科学家”,他们的核心能力是从n到n,大范围内把已有的事物用新的方式连接起来。

 

  建筑师型科学家所擅长的系统创新,也正是史蒂文·乔布斯所定义的创新:创新不外乎就是在不同事物之间搭建桥梁。如果你问那些擅长创新的人是如何做到的,他们或许会告诉你,他们并没有真的在“创造”一个东西,他们只是善于观察不同事物,而想到每件事之间的连接可能性。

  工程师型科学家通常拥有T型的知识结构,精通一个细分领域的数百数千篇论文,按图索骥,就可以做出一个从0到1的局部新发现。建筑师型科学家必须拥有M型的知识结构,精通多个主要领域的数万篇论文,融会贯通,才有可能做出一个从n到n,具有高转化价值的系统性发现。

  这两类科学家的绩效指标是截然不同的。工程师型科学家以论文发表成功为绩效指标,发表一遍论文所需的局部科学假设和验证,相对周期短,难度小;但建筑师型科学家必须以临床验证成功绩效指标,发布一款新药所需的系统科学假设和验证,相对周期长,难度大。

  这两类科学家的技术能力也是不同的。工程师型科学家更注重用技术发现数据中的相关性,发现真实的相关性就满足发表论文的要求;而建筑师型科学家更注重用技术发现数据中的复杂因果性,因为确认因果性才是开发有效药物的基础。

  综上所述,我认为擅长局部创新的工程师型科学家是非常适合学术界,做生命科学的基础研究,而擅长系统创新的建筑师型科学家非常适合工业界,做生命科学的转化研究。

  长期以来,工程师型科学家在学术界是供大于求,而建筑师型科学家在药企中却是供给不足。

 

  为了弥补人才缺口,长期以来,药企不得不从学术界招募大量擅长局部创新的工程师型科学家,期望他们做出建筑师型科学家擅长的系统创新。从本质上看,这两类科学家在各个方面都是互补的,所需要的环境却是互斥的。药企对这两类科学家的根部区别认识不足,导致科学家的能力与职责错配,是“科学投入越多,商业回报越少”悖论的一个根本原因。

  悖论成因之二:技术使用不当

  除了招募大量科学家之外,药企在10多年前就认定开发人工智能技术、开发大量可替代人类的机器科学家,是提升医药转化效率一条捷径,但是计算机工程师开发人工智能的思路与工程师型科学家一致,所开发出的人工智能更加擅长提取简单相关性,只具备替代工程师型科学家的潜力。

  实际上,药企真正需要的智能技术是擅长提取复杂因果关系的机器智能,具备替代建筑师型科学家的潜力。目前以深度学习为基础的AI技术依然是更擅长提取相关性,虽然深度学习网络具备一定通用性,但也仅仅是很有限地用于提取因果关系。

  AI技术可以用来替代工程师型科学家,增加生命科学研究的效率,这是人工智能带给医药的上游价值。同样的AI技术可以用来增强建筑师型科学家,增加生命科学转化的效率,这是增强智能带给医药的核心价值。

  目前药企一直执着于用擅长提升研究效率的人工智能,试图通过更多的工程师型科学家来提高转化效率,提高新药研发的内部收益率,但收效甚微。

 

  面对迟迟没有攻克的复杂疾病,未来,药企应该利用擅长提升转化效率的增强智能,配合建筑师型科学家,才能真正提高转化效率。

  所以我认为,“科学投入越多,商业回报越少”悖论的另一个根本原因是技术使用不当,使用擅长做局部创新的人工智能,期望提升系统创新的效率,这是工具错配。

  拥有工程师型科学家和人工智能双重错配的药企,面对复杂疾病时的通常做法是,把多个局部病理的科学假设混合起来,结果就像“盲人摸象”一般,这里发现一个靶点,那里又发现一个靶点,靶点之间的关系不明确,同时推进数个靶点的验证,花费巨大,收效甚微,复杂疾病新药开发逐渐变成了高风险低回报的赌博。

  未来药企应该以建筑师型科学家和增强智能为基础,面对复杂疾病时,会合成出一个基于完整病理的系统科学假设,结果就像“睁眼看大象”一般,一眼就看到了大象的本质,直接挑选出能够确保疗效和安全性的创新药物靶点,复杂疾病的新药开发将会回到低风险高回报的正轨上。

  因此,今天的中国药企,需要培训不同类型的科学家,对于AI技术自己要发掘不同的使用方法,才能够大幅度提高新药开发回报率同时降低风险。

 

  知易行难。欧美药企因积累数十年的资源惯性,积重难返,这正是中国医药行业崛起的机会。具体来说,由于科学研究是全世界开放的,AI技术是全世界通用的,未来药企需要不同的商业组织模式来实现从擅长局部创新到擅长系统创新的升级。

  如何实现高回报低风险的创新药开发?

  那么有没有一个被验证的可操作的商业模式,能够最大限度赋能建筑师型科学家,最高效率输出系统创新,实现高回报低风险的创新药开发?

  芝加哥大学James Evans教授和两名中国学生今年2月在Nature上发表的一项重要研究,他们分析了从1954年到2014年4200万科学论文,500万发明专利和1600万软件项目,试图找到区分局部创新和系统创新的关键变量。

  根据这项研究所发现的系统创新的关键变量,我进一步发展出了一个数学模型,让从科学到利润的转化效率第一次被精确量化。团队人数是决定创新类型的一个基本因素,团队人数越少,越有利于建筑师型科学家做系统创新;团队人数越多,越有利于工程师型科学家做局部创新。

  在过去60年里,从生物医药,到物理学,工程,再到农业与环境学,无论任何项目(科学研究、科技发明或是软件工程),甚至在任何机构(无论是在学术界还是工业界),小团队无一例外比大团队做出更多的系统创新。

  所以6000万个创新案例的数据所揭示的区分局部创新和系统创新的基本因素非常简单:就是团队人数。

  团队人数越少,越有利于发挥建筑师型科学家擅长的系统创新能力,进行“树种级”的科学转化,形成系统病理的创新科学假设。以上数据显示,一旦超过10人,团队就很难做出系统性创新,团队人数是区分局部创新和系统创新的基本因素,而团队的资金条款却是区分局部创新和系统创新的关键因素。

  根据Evans教授的分析,一个小的科学团队,一旦接受了来自机构的资助(如美国国家科学基金会,日本科学促进协会和欧洲科研议会),就和大团队一样,变得不再擅长系统创新。

  进一步分析表明,封闭型的资金条款包括基于过去履历的保守评审制度、事无巨细的计划、繁重但不必要的汇报,短期的目标和零碎频繁的激励和多元的退出机制。

  与之相反,资金条款的开放性对小团队的系统创新能力,具有决定性的正面影响,开放性的资金条款包括站在终局看当下的评审制度、可操作性极强的计划、极简的汇报、价值很高可能做到但难度很大的目标、集中在成功后的激励、生或死的单一退出机制等。

  目前生物医药领域的基础研究和转化的资金来源,包括基金会、政府、药企、风投等,绝大多数的资金条款都要求详尽的汇报,条款的封闭性较高,而缺乏开放性。

  因此大幅提高医药领域科学转化的关键不在于花钱的科学家团队,而在于出钱的赞助和投资机构是否能够改变。我们通常认为出资人的贡献与颠覆式创新的成败是没有直接关系的,但是6000万的创新案例表明,出资人的条款选择甚至在科学家努力之前就已经决定了系统创新的成功概率。

  在保证了小团队和开放性条款后,区分局部创新和系统创新的风险因素就是科学家自身了。

  由于投资回报率ROI可以直接衡量科学转化利润的效率,真正的建筑师型科学家能够实现的ROI的下限必须要远超工程师型科学家能够实现的ROI上限。

  目标ROI设定越高,小团队实现ROI的可选路径就越少。如果目标ROI高过一个临界点(比如100倍),小团队实现ROI可选路径就只剩系统创新这一条路,小团队将会主动专注于系统创新上,针对复杂疾病创新药研发的失败风险就会降低。

  因此,向小团队提供系统创新资助的前提就是小团队接受一定高额的ROI目标,高于工程师型科学家能实现的ROI上限,让系统创新成为唯一路径。

  确定了团队人数,资金条款和目标ROI之后, 所需的具体资金数额不会影响系统创新的效率。这个基于6000万创新案例数据得出的创新药开发高回报低风险的商业模型,一方面由于变量很少,具备较高的可操作性,另一方面由于挑战了很多惯常的商业思维,实践起来的心理难度不小。

  Demiurge是一家旨在解决人类最严重疾病的AI生物医药公司, 也是世界上第一家实践最大化系统创新的商业模式的生物医药公司。

  具体来讲,Demiurge招募了顶尖院校助理教授以上级别的建筑师型的神经科学家,使用深度学习技术配合神经科学家,通过对过去30年所有发表的神经科学领域的数据和文献进行深度分析梳理,不断建立和验证神经系统在各个尺度上各个单元的正常计算功能(比如单个抑制性神经元类型的计算功能,单个离子通道类型的计算功能等等),进而提出基于异常功能的跨尺度系统病理的科学假设,最终发现逆转疾病的创新药物靶点。

  成立之初,投资人对完成系统创新成果没有确定的时间表,在经过2年的发展后,Demiurge的系统创新在第三年迎来了爆发。Demiurge目前已经发现并初步验证了8种神经系统疾病的精准系统性病理,除了神经科学领域之外,同样把系统创新模式扩展到了新陈代谢领域,肿瘤领域和衰老领域,共计4大类20余种复杂疾病的精准系统性病理。

  在过去3年,Demiurge在复杂疾病理上的系统创新成果是Top20医药公司的10倍, 却只用了万分之一的人力和资金成本。基于对系统性病理的精准理解,Demiurge进一步发现能够逆转以上复杂疾病的创新药物靶点。

 

  现今,全球都需要建筑师型科学家来快速产生颠覆性的系统科学创新,来满足由出生人口衰减带来的效率需求,与老龄人口激增带来的健康需求。希望中国的医药能够像互联网一样,通过商业模式的创新解决医药领域科学转化的难题,造福全人类。

(责任编辑:admin)

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